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学术前沿 ∣ Nature解答为何“肿瘤形成之前就已发生转移?”

2017-05-12 来源:基准医疗

肿瘤形成之前就已开始转移的现象困扰科研人员已久。近期由美国西奈山伊坎医学院、爱因斯坦医学院、德国雷根斯堡大学等单位组成的研究团队发现,在肿瘤早期,具有特定分子变异的乳腺癌细胞就已经可以扩散到其他靶器官中,并长时间保持沉默,在特定条件下被激活,形成转移。相关成果被发表在顶级杂志《nature》上。


该研究虽揭示了肿瘤早期转移的机制,但却给医学界抛出另一个难题:既然早期肿瘤既已存在远处转移,势必会对患者手术效果及预后产生极大影响,因此早期追踪转移灶或术后监测残留病灶就显得尤为重要。最近基准医疗与福瑞德哈金森肿瘤医院中心的一项研究证实DNA甲基化在前列腺癌术后复发风险预测中具有较高的应用潜力,相关研究成果发表在《Clinical Cancer Research》。


一、肿瘤早期转移机制研究


该研究显示,在小鼠的早期病变及在检测到任何明显的原发肿块之前,有一种亚型为Her2+p-p38lop-Atf2loTwist1hiE-cadlo的肿瘤细胞就已经发生扩散。活体成像和早期组织学病变研究发现Her2+ eDCCs局部侵入,并寄宿在靶器官。HER2 + eDCCs激活Wnt依赖性上皮-间质转化(EMT)程序,但没有完全丧失上皮表型。eDCCs表现为Twist1hiE-cadlo并潜伏,最终导致转移。该研究发现了一种肿瘤早期转移机制:Her2能异常活化一个类似乳腺导管分支产生eDCCs的程序,从而在休眠期后形成转移。




A、早期HER2+癌细胞(红色)打开Wnt、PI3K和AKT信号通路,抑制p38的激活和E-cad的形成。p38和E-cad可抑制Wnt和β-catenin驱动的EMT样程序和侵袭(灰色抑制符号);


B、HER2+p-p38loTwist1hiE-cadlo早期癌细胞,仍表达CK8/18,并可侵入血管并传播;


C、肺组织中超过85%的eDCCs(红色)表现为HER2+E-cadlo(p-Rb和P-H3)lo,提示含大量的休眠细胞。多数eDCCs也表现为Twist1hiE-cadlo。然而eDCCs可以启动转移,这与获得Twist1loE-cadmed–hi显性有关。在骨髓中,eDCCs表现为 HER2+ CK8/18+,并保持持续休眠,而在骨病变并未观察到。


二、DNA甲基化在前列腺癌术后复发风险预测中的研究


试验入组了来自该研究中心的430个手术切除的前列腺癌肿瘤组织,进行基因组范围的DNA甲基化模式检测。转移灶则通过骨扫描,MRI,CT,组织活检等结果进行确认。


该研究鉴定出了一组新的可用于预测前列腺癌患者术后复发的DNA 甲基化marker,并且能够显著提升Gleason分级指数用于预测转移致死患者的能力。临床大样本试验结果显示DNA甲基化在前列腺癌术后复发风险预测中的应用价值。


参考文献


[1]Kathryn L. Harper, maria Soledad Sosa, David Entenberg, Hedayatollah Hosseini et al. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2+ mammary cancer. Nature, 22/29 December2016|Vol540;


[2]Zhao S, Geybels M S, Leonardson A, et al. Epigenome-Wide Tumor DNA Methylation Profiling Identifies Novel Prognostic Biomarkers of Metastatic-Lethal Progression in Men Diagnosed with Clinically Localized Prostate Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(1): 311-319.

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